Identification d’une nouvelle fonction de p57/Kip2 dans la régulation transcriptionnelle
L’épithélium intestinal est le tissu présentant le renouvellement le plus rapide du corps humain. Ce changement est assuré par les cellules souches intestinales. Dans un article publié dans Cell Reports, des scientifiques de l'Unité de biologie moléculaire, cellulaire et du développement1 ont montré que l’inhibiteur du cycle cellulaire p57 joue un rôle important dans la régulation de la prolifération des cellules souches intestinales en agissant comme répresseur transcriptionnel.
Figure : Représentation schématique du rôle de p57 dans les cellules souches intestinales. p57 contrôle la prolifération des cellules souches Hopx+ en se fixant sur Ascl2 et en inhibant son activité transcriptionnelle via la formation d’un complexe répresseur présent sur les promoteurs cibles d’Ascl2.
L’épithélium intestinal est un tissu très dynamique, constamment renouvelé, grâce à la prolifération et la différenciation des cellules souches intestinales. Le maintien de l’équilibre entre prolifération et différenciation est crucial pour le développement et le maintien de l’intégrité tissulaire. En effet, des altérations de ces derniers peuvent être à l’origine d’anomalies du développement ainsi que de la transformation tumorale. L’étude des mécanismes impliqués dans la spécification et la différenciation des cellules souches est donc essentielle pour mieux comprendre l’homéostasie tissulaire.
p57/Kip2 est un inhibiteur des complexes cycline/CDK appartenant à la famille Cip/Kip. De par son activité inhibitrice des CDK, p57 agit comme un régulateur négatif du cycle cellulaire et est donc un potentiel gène suppresseur de tumeur. Contrairement aux autres inhibiteurs de CDK, p57 joue un rôle crucial au cours du développement ce qui est illustré par la léthalité périnatale des souris p57KO. p57 est également le gène le plus fréquemment muté ou réprimé dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), caractérisé par des anomalies du développement et une prédisposition tumorale durant l’enfance. La génération d’un modèle de souris knock-in (p57CK-) dans lequel p57 ne lie plus les complexes cycline/CDK, a permis de mettre en évidence le rôle essentiel joué par cette molécule dans le développement intestinal, de manière indépendante de l’inhibition des CDK.
Deux types de cellules souches intestinales ont été décrites, les cellules souches prolifératives CBC, responsables du renouvèlement constant de l’épithélium, et les cellules souches +4 (Hopx+) dites de réserve, mobilisées en cas de dommages afin de régénérer le tissu. [...]
- 1MCD/CBI (CNRS/Université Toulouse-Paul Sabatier)